國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)稿，引起了廣泛的關(guān)注，這為新產(chǎn)品在中國(guó)上市開(kāi)辟了一條新道路。2015年6月，該指導(dǎo)原則正式生效。

臨床評(píng)價(jià)還是臨床試驗(yàn)

目前，在中國(guó)上市醫(yī)療器械新產(chǎn)品已經(jīng)形成了較為清晰的路徑：一類(lèi)器械備案，三類(lèi)器械大多要求臨床試驗(yàn)，尤其是《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄》中的產(chǎn)品。對(duì)于二類(lèi)器械以及某些三類(lèi)器械，則面臨臨床評(píng)價(jià)或者臨床試驗(yàn)這兩種選擇。

絕大多數(shù)公司希望選擇臨床評(píng)價(jià)而不是臨床試驗(yàn)。費(fèi)用是其中的重要原因之一，臨床試驗(yàn)耗資巨大，做出的試驗(yàn)結(jié)果未可知，是一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)較高的投資;一份臨床評(píng)價(jià)報(bào)告(CER)并不便宜，目前臨床合同組織(CRO)公司的報(bào)價(jià)大多在20萬(wàn)～30萬(wàn)元左右，但比起臨床試驗(yàn)的投入，依然較低。耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)是另一個(gè)重要原因。臨床試驗(yàn)算上前期準(zhǔn)備和啟動(dòng)的時(shí)間，往往一個(gè)項(xiàng)目能在2-3年內(nèi)完成已經(jīng)是很好的結(jié)果。而臨床評(píng)價(jià)報(bào)告通常3-4個(gè)月左右就能完成，把新產(chǎn)品上市時(shí)間提前了至少1-2年?？紤]到醫(yī)療器械產(chǎn)品更新?lián)Q代快，生命周期短，這縮短的1-2年時(shí)間對(duì)于廠(chǎng)家是很寶貴的。

基于上述原因，很多公司對(duì)于臨床評(píng)價(jià)寄予厚望，以至于臨床評(píng)價(jià)報(bào)告的報(bào)價(jià)水漲船高。然而仔細(xì)閱讀《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，結(jié)合器械審評(píng)中心(CMDE)的現(xiàn)狀進(jìn)行分析，不難發(fā)現(xiàn)藥監(jiān)部門(mén)發(fā)布該指導(dǎo)原則并非為了給廠(chǎng)家敞開(kāi)一條大量新產(chǎn)品快速上市的快捷通道，而是為了“通過(guò)區(qū)分不同臨床評(píng)價(jià)情況，合理設(shè)置相應(yīng)要求，提高臨床評(píng)價(jià)的針對(duì)性、科學(xué)性，減少管理相對(duì)人的負(fù)擔(dān)。”

通過(guò)CER上市有難度

對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較低、制造工藝穩(wěn)定、產(chǎn)品設(shè)計(jì)上沒(méi)有大的改動(dòng)、既往已經(jīng)積累了大量安全性和有效性數(shù)據(jù)的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，要求廠(chǎng)家重新再做一個(gè)臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)，是資源和時(shí)間的浪費(fèi)，CER提供了一條利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)來(lái)完成產(chǎn)品安全性和有效性評(píng)估的道路。然而，對(duì)于創(chuàng)新、有風(fēng)險(xiǎn)的器械，想通過(guò)CER來(lái)完成上市有一定難度。

難度之一：難以找到合適的類(lèi)比產(chǎn)品。理想的對(duì)比產(chǎn)品是和申請(qǐng)產(chǎn)品差別不大，并且已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市的產(chǎn)品。符合這個(gè)要求的產(chǎn)品并不多，尤其是有技術(shù)創(chuàng)新的產(chǎn)品。此外，一個(gè)隱藏的條件是，對(duì)比產(chǎn)品最好是自己公司的上一代產(chǎn)品。這個(gè)要求主要來(lái)自于生產(chǎn)工藝方面的對(duì)比。如果不是自己公司的產(chǎn)品，很難拿到生產(chǎn)方面的資料和參數(shù)。目前，CMDE要求證明數(shù)據(jù)的合法來(lái)源，在2015年11月4日發(fā)布的《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法有關(guān)問(wèn)題的通知》第六條中，強(qiáng)調(diào)“依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》第六條開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)的，如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料，申請(qǐng)人應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權(quán)書(shū)”，杜絕了通過(guò)非公開(kāi)途徑拿到對(duì)方公司資料的可能性。

難度之二：無(wú)法找到足夠的臨床文獻(xiàn)。對(duì)于完全創(chuàng)新的產(chǎn)品，很難走CER這條路，因?yàn)槿鄙偌韧墨I(xiàn)和數(shù)據(jù)，CMDE出于風(fēng)險(xiǎn)考慮，也會(huì)慎重考慮批準(zhǔn)創(chuàng)新產(chǎn)品通過(guò)CER上市。完全國(guó)產(chǎn)的產(chǎn)品，國(guó)外數(shù)據(jù)較少;進(jìn)口產(chǎn)品如果在國(guó)外屬于Ⅱ類(lèi)沒(méi)有做臨床試驗(yàn)就上市，上市時(shí)間也不夠久的話(huà)，文獻(xiàn)也少。因此，考慮滿(mǎn)足這一條的要求，上市時(shí)間很長(zhǎng)(臨床文獻(xiàn)相對(duì)較多)、生產(chǎn)工藝沒(méi)有大的改進(jìn)(對(duì)比上無(wú)差別或者差別很小)、風(fēng)險(xiǎn)度很低的產(chǎn)品較合適CER途徑。

難度之三：臨床文獻(xiàn)的結(jié)果不一致，證據(jù)強(qiáng)度不夠。有些產(chǎn)品雖然能找到大量的臨床文獻(xiàn)，但CER有定量分析的要求，這就需要引入META分析。雖然文獻(xiàn)數(shù)量很多，但如果這些文獻(xiàn)最終的結(jié)論并不一致，仍然可能無(wú)法獲得足夠強(qiáng)度的臨床證據(jù)。某次CER的培訓(xùn)，曾有人問(wèn)CER需要多少篇臨床文獻(xiàn)，講者的回答是，最終得看證據(jù)強(qiáng)度，如果文獻(xiàn)的說(shuō)服力很強(qiáng)，并且結(jié)論一致，也許幾篇文獻(xiàn)就足夠了;反之，說(shuō)服力弱，比方說(shuō)都是病例報(bào)告，數(shù)量只有幾例，并且不同的文獻(xiàn)結(jié)論還不一致，很可能上百篇文獻(xiàn)也無(wú)法提供審評(píng)需要的足夠證據(jù)。

難度之四：中國(guó)人子集的數(shù)據(jù)較難獲得。在臨床數(shù)據(jù)集部分，有中國(guó)人數(shù)據(jù)子集的要求，這對(duì)于進(jìn)口產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，往往是一個(gè)阻礙。一方面在歐美的試驗(yàn)中，參與的中國(guó)人/亞洲人種不是很多，高加索人種占主導(dǎo)地位;另一方面，出于某些考慮，歐美的不少試驗(yàn)并不明確收集人種數(shù)據(jù)，導(dǎo)致很難從試驗(yàn)結(jié)果中把中國(guó)/亞洲人種的數(shù)據(jù)提取出來(lái)。如果在CER中無(wú)法提供中國(guó)人種的數(shù)據(jù)，CMDE很可能要求做一個(gè)小型的臨床試驗(yàn)，僅僅證明人種無(wú)差別這一點(diǎn)。然而即使是一個(gè)小型試驗(yàn)，也將耗費(fèi)大量的時(shí)間和金錢(qián)。如果CER的結(jié)果是導(dǎo)致一個(gè)臨床試驗(yàn)而不是上市批準(zhǔn)，那前面的努力接近失敗。

此外，如果產(chǎn)品比較創(chuàng)新，又有一定的風(fēng)險(xiǎn)，即使能拿到一定的數(shù)據(jù)和臨床文獻(xiàn)生成一份CER，CMDE出于對(duì)產(chǎn)品安全性的考慮，依然有可能要求提供更多的數(shù)據(jù)。

哪些產(chǎn)品適合CER

截止到目前，各家公司已陸續(xù)遞交了不少CER至CMDE。其中有被退審的，有要求補(bǔ)充數(shù)據(jù)的，也有被批準(zhǔn)的。結(jié)合CER的要求以及CMDE的反饋，比較容易走CER這條路的產(chǎn)品大致為：

1.進(jìn)口產(chǎn)品轉(zhuǎn)為國(guó)產(chǎn);

2.同類(lèi)產(chǎn)品上市時(shí)間長(zhǎng)，并且最好是同一家公司的產(chǎn)品;

3.生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，沒(méi)有大的改動(dòng);

4.低風(fēng)險(xiǎn)。

《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》給醫(yī)療器械在中國(guó)的上市開(kāi)辟了一條新路，節(jié)約廠(chǎng)家的時(shí)間和成本，避免無(wú)意義地重復(fù)已有的數(shù)據(jù)，這無(wú)論對(duì)于監(jiān)管部門(mén)、廠(chǎng)家還是患者來(lái)說(shuō)，都是一個(gè)積極的進(jìn)步。如何進(jìn)一步解讀指導(dǎo)原則，通過(guò)CER的途徑盡快讓器械走向市場(chǎng)，還需要各方的共同努力。